Quando o flebótomo pica o cão, as leishmanias são inoculadas, com a saliva do insecto, na camada interna da pele – a derme. As leishmanias passam para esta camada graças a umas células especiais do sistema imunitário do cão – os macrófagos, que, ao invés de destruírem os parasitas, porque entretanto se tornam incapazes de o fazer, funcionam como locais de multiplicação. Os macrófagos acabam por ser lisados e libertam um número elevado de leishmanias que vão infectar outras células. Posteriormente ocorre a disseminação das leishmanias pelo organismo do cão, nomeadamente para os gânglios linfáticos, baço, fígado e outros órgãos/tecidos e principalmente a pele.
Nem todos os cães que se infectam com leishmanias desenvolvem a doença. A resposta imunitária produzida pelos cães no momento da infecção parece ser um dos factores mais determinantes no desenvolvimento da infecção e na sua progressão de um estadio assintomático para um estadio sintomático.
A susceptibilidade e resistência à infecção por Leishmania parece ter uma base genética, sugerindo-se que as raças de cães autóctones sejam mais resistentes do que as raças de cães exóticas e importadas.
A leishmaniose canina é geralmente uma doença crónica, cujos sinais clínicos podem desenvolver-se entre 3 meses a 7 anos após a infecção. Na generalidade, todos os animais infectados desenvolvem uma resposta imunitária às leishmanias. Os animais que desenvolvem a doença, são aqueles que produzem uma resposta imunitária não-protectora. Esta resposta não-protectora é caracterizada por uma produção exagerada de anticorpos. Esta grande quantidade de anticorpos vai depositar-se nas paredes dos vasos sanguíneos levando ao desenvolvimento de lesões em vários tecidos e órgãos, como as articulações, olhos, intestino e rins. Nos cães, as lesões nos rins levam ao desenvolvimento de insuficiência renal crónica, a qual, geralmente, é a principal causa de morte por leishmaniose canina, sendo também muito frequentes as lesões oculares e as síndromes gastrintestinais com vómitos e diarreia.